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Camonsertib nella risposta al danno del DNA

Mar 31, 2023Mar 31, 2023

Nature Medicine (2023) Citare questo articolo

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I biomarcatori predittivi di risposta sono essenziali per guidare in modo efficace il trattamento mirato del cancro. L'atassia telangiectasia e gli inibitori della chinasi correlata a Rad3 (ATRi) hanno dimostrato di essere letali sintetici con perdita di funzione (LOF) della chinasi atassia telangiectasia-mutata (ATM), e studi preclinici hanno identificato alterazioni sensibilizzanti ATRi in altre risposte al danno del DNA ( geni DDR). Qui riportiamo i risultati del modulo 1 di uno studio di fase 1 in corso del camonsertib ATRi (RP-3500) in 120 pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano alterazioni LOF nei geni DDR, previsti dagli schermi CRISPR chemogenomici per sensibilizzare i tumori all'ATRi. Gli obiettivi primari erano determinare la sicurezza e proporre una dose raccomandata per la fase 2 (RP2D). Gli obiettivi secondari erano valutare l'attività antitumorale preliminare, caratterizzare la farmacocinetica di camonsertib e la relazione con i biomarcatori farmacodinamici e valutare i metodi per rilevare i biomarcatori sensibilizzanti ATRi. Camonsertib è stato ben tollerato; l'anemia è stata la tossicità correlata al farmaco più comune (32% di grado 3). La RP2D preliminare era di 160 mg settimanali nei giorni 1-3. La risposta clinica complessiva, il beneficio clinico e i tassi di risposta molecolare tra tumori e sottotipi molecolari nei pazienti che hanno ricevuto dosi biologicamente efficaci di camonsertib (>100 mg una volta al giorno) sono stati del 13% (13/99), 43% (43/99) e 43 % (27/63), rispettivamente. Il beneficio clinico è stato maggiore nel cancro ovarico, nei tumori con alterazioni bialleliche del LOF e nei pazienti con risposte molecolari. Registrazione su ClinicalTrials.gov: NCT04497116.

La risposta al danno del DNA (DDR) è indispensabile per il mantenimento dell'integrità genomica e della sopravvivenza cellulare. La perdita di componenti specifici del meccanismo DDR provoca forme distinte di instabilità genomica1. L'atassia telangiectasia e la chinasi Rad3-correlata (ATR) svolgono un ruolo fondamentale nella DDR innescando una cascata di eventi in risposta al danno al DNA e allo stress di replicazione2,3. Mirare ai difetti DDR attraverso la letalità sintetica è un approccio clinicamente validato per il trattamento del cancro4,5,6. Questo approccio è esemplificato dagli inibitori della poli adenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP), che hanno ricevuto l'approvazione normativa per il trattamento di pazienti con più tipi di tumore con mutazioni con perdita di funzione (LOF) BRCA1 o BRCA2 (BRCA1/2) e altre alterazioni selezionate in diversi contesti.

Negli studi preclinici e clinici iniziali, l'inibizione dell'ATR ha dimostrato di essere sinteticamente letale con LOF della chinasi atassia telangiectasia-mutata (ATM)7,8. Sebbene i primi studi clinici che hanno studiato l'inibizione dell'ATR nei tumori che ospitano mutazioni ATM o privi di espressione della proteina ATM abbiano mostrato segnali preliminari di attività antitumorale, resta da stabilire il metodo ottimale per identificare ATM LOF in una popolazione più ampia. Ipotizziamo che la diagnosi e il trattamento accurati dei tumori ATM LOF richiedano la determinazione dello stato allelico (biallelico rispetto a non biallelico) e l'esclusione delle alterazioni ATM LOF derivanti dall'ematopoiesi clonale. Inoltre, ipotizziamo che l'inibizione dell'ATR determini un'attività antitumorale nelle alterazioni DDR oltre l'ATM, come BRCA1/2 e altri. Nello specifico, non è stata riportata l’attività clinica dell’inibizione dell’ATR nei tumori resistenti agli inibitori di PARP (PARPi), compresi i tumori con mutazioni di reversione BRCA1/2. Abbiamo studiato se l’inibizione dell’ATR potesse essere utile per questi pazienti e in altre aree critiche di necessità cliniche non soddisfatte.

Sono state proposte alterazioni tumorali sensibilizzanti molteplici inibitori ATR (ATRi) mediante screening chemogenomico avanzato abilitato all'interferenza dell'RNA o abilitato CRISPR-Cas99,10,11,12,13. Abbiamo utilizzato questi set di dati di screening chemogenomici abilitati CRISPR, insieme ai dati di validazione preclinica interna e pubblicata, per identificare le alterazioni DDR sensibilizzanti ATRi come base razionale per la selezione dei pazienti per il trattamento con camonsertib (RP-3500) (Metodi e Fig. 1a)10 ,13,14,15,16,17,18,19.

6 weeks) safety, tolerability, PK and PD data. The dose-limiting toxicity (DLT) rate at the proposed preliminary RP2D was 8% (2/25). All DLTs comprised hematologic toxicities (Table 2)./p>100 mg QD achieved predicted efficacious exposures based on preclinical models (efficacy associated with free concentrations of camonsertib above the in vivo tumor IC80 for pCHK1 inhibition for 10–12 h) (ref. 14). Twelve patients were enrolled in a food effect submodule (module 1c (M1c)). Administration of a high-fat, high-calorie meal resulted in modest PK changes, not anticipated to meaningfully impact the clinical safety or tolerability of camonsertib (Supplementary Fig. 3)./p>100 mg. Consistent with the mechanism of action of camonsertib, and confirming biologic activity at these dose levels, statistically significant increases in both γ-H2AX (P = 0.003, paired Wilcoxon test) and p-KAP1 (P < 0.001, paired Wilcoxon test) were observed (Extended Data Fig. 2)./p>100 mg d−1 of camonsertib, tumor response rate was 13% (13/99), and CBR was 43% (43/99). Median progression-free survival (mPFS) was 15 weeks (Extended Data Table 2). Responses included 10 by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 (eight confirmed partial responses (cPRs): three ovarian, two CRPC, one melanoma, one pancreatic and one head and neck squamous cell cancer (HNSCC); and two unconfirmed partial responses (uPRs): one ovarian and one breast) as well as three tumor marker responses per Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) or Gynecological Cancer InterGroup (GCIG) criteria (two prostate and one ovarian, respectively) (Table 3). Biomarker subgroups with responses included ATM (n = 4), BRCA1 (n = 4), RAD51C (n = 2), BRCA2 (n = 1), CDK12 (n = 1) and SETD2 (n = 1) (Fig. 2a, Table 3 and Supplementary Table 2). Additional biomarker groups with clinical benefit, but without response, included ATM (n = 10), BRCA1 (n = 7), BRCA2 (n = 4), SETD2 (n = 3), CDK12 (n = 1), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1), RAD51C (n = 1) and RNASEH2 (n = 1). At the time of data cutoff, 19 patients were still receiving treatment (overall treatment duration between 5 months and 15+ months). Additionally, one patient with ATM LOF went on to have a RECIST partial response (PR) after data cutoff. No patients who received camonsertib at doses considered subtherapeutic had a tumor response./p> 0.99)./p> p.E143D). Other clinical responders whose tumors had biallelic LOF included two patients with CRPC (somatic ATM and CDK12 alterations) and one with germline BRCA1-altered breast cancer. Two patients with monoallelic somatic gene loss also had responses, one with a BRCA1 alteration (HNSCC) and one with a BRCA2 alteration (melanoma). Both had high tumor mutational burden (TMB-H) with Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) mutational signatures associated with apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide (APOBEC) and ultraviolet (UV) light, respectively (Supplementary Fig. 4)./p>470 ms or treatment with medications known to prolong QT interval; history of myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia; inability to comply with protocol and follow-up procedures; treatment with strong CYP3A inhibitors or inducers, P-gp inhibitors or BCRP inhibitors within 14 d of first dose; and pregnancy or breastfeeding./p>100 mg d−1 (dose level predicted to achieve efficacious exposure), as defined in the statistical analysis plan. Additional subgroups based on tumor types or genotypes of interest were based on this efficacy analysis set. There is no evidence to suggest that the efficacy of RP-3500 will be affected by sex, race or gender. Patients were, therefore, enrolled in the study and endpoints assessed regardless of sex, gender and race. No formal statistical tests were performed in this study. However, nominal P values (two-sided) were provided for the hypothesis-generating purpose of selected exploratory endpoints, without adjusting for multiplicity. A log-rank test was used in between-group comparisons for the time-to-event endpoints (PFS and DOT), and Fisher's exact test was used in between-group comparisons for the binary endpoints (CBR, MR, etc.)./p>0.5% at any timepoint, and patients had to have at least one variant with a VAF of >1% at any timepoint. The mVAF was calculated for each timepoint for each patient, and then the mVAF ratio (mVAFR) of each on-treatment timepoint relative to baseline was calculated. For patients with multiple on-treatment timepoints, the best mVAFR was selected. Patients with ≥50% reduction in mVAFR from baseline for at least one timepoint were considered molecular responders./p>

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