Navoximod modula l’HSV locale

Dec 30, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 621 (2023) Citare questo articolo

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La viroterapia oncolitica può portare alla lisi tumorale e all’immunità antitumorale sistemica, ma il potenziale terapeutico nell’uomo è limitato a causa della ridotta replicazione del virus e dell’insufficiente capacità di superare il microambiente tumorale immunosoppressivo (TME). Per risolvere i problemi di cui sopra, abbiamo identificato che Navoximod, inibitore dell'indoleammina 2, 3-diossigenasi 1 (IDO1), promuove la replicazione del virus dell'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e l'oncolisi mediata da HSV-1 nelle cellule tumorali, rendendolo una promettente modalità di combinazione con viroterapia basata su HSV-1. Pertanto, abbiamo caricato insieme HSV-1 e Navoximod in un idrogel iniettabile e biocompatibile (V-Navo@gel) per la viroterapia del carcinoma epatocellulare (HCC). L'idrogel formava un serbatoio di rilascio locale per massimizzare la replicazione virale e la distribuzione nel sito del tumore con un'iniezione monodose. In particolare, V-Navo@gel ha migliorato il tempo di sopravvivenza libero da malattia dei topi portatori di HCC e protegge i topi dalla recidiva del tumore. Inoltre, V-Navo@gel ha dimostrato un'efficace efficacia terapeutica anche nel modello di cancro al fegato ortotopico del coniglio. Meccanicamente, abbiamo inoltre scoperto che la nostra strategia di combinazione riprogrammava interamente la TME attraverso il sequenziamento dell'RNA a singola cellula. Tutti questi risultati hanno indicato collettivamente che la combinazione di Navoximod con HSV-1 potrebbe potenziare la replicazione virale e rimodellare la TME per l’eradicazione del tumore attraverso il serbatoio dell’idrogel.

Negli ultimi anni, grazie al successo degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) e della terapia cellulare adottiva, l'immunoterapia antitumorale (CIT) ha ottenuto notevoli successi in diversi tipi di cancro1. Essendo il quinto tumore più comune a livello globale, l'immunoterapia per il carcinoma epatocellulare (HCC) incontra grandi ostacoli quali un basso tasso di risposta e risultati clinici indesiderati a causa del complesso microambiente immunologico con potenti effetti immunosoppressivi2,3,4. Pertanto, vi è l’urgente necessità di sviluppare altre strategie immunoterapeutiche per l’HCC per superare questi ostacoli. La viroterapia oncolitica è emersa come terapia promettente in molti studi preclinici e clinici dopo l’approvazione del T-VEC, un virus dell’herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) geneticamente modificato, da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del melanoma nel 20155,6. A differenza del blocco del checkpoint immunitario che si basa maggiormente sulla modulazione della TME, i virus oncolitici non solo influiscono sulla TME per indurre l’immunità antitumorale, ma consentono anche un attacco diretto e l’uccisione delle cellule tumorali7. Tuttavia, il tasso di remissione durevole del 16% nei pazienti con melanoma trattati con T-VEC e gli esiti clinici indesiderati nei tumori solidi sollevano richieste urgenti per un'ulteriore ottimizzazione della viroterapia8,9. Gli effetti terapeutici limitati sono causati principalmente da due ragioni: il microambiente tumorale immunosoppressore e l’immunità antivirale grazie alla quale il sistema immunitario elimina l’infezione virale10. Tuttavia, l’attivazione dell’immunità antitumorale e la soppressione dell’immunità antivirale sono in competizione nella TME e richiedono un’attenta modulazione per mantenere l’equilibrio tra loro per una viroterapia ottimizzata.

L'indoleammina 2, 3-diossigenasi 1 (IDO1) è un'importante proteina immunosoppressiva che è risultata sovraregolata in diversi tipi di tumori11,12. Catalizzando il triptofano (Trp) in chinurenina (Kyn), IDO1 inibisce l'attività delle cellule T CD8+ e delle cellule natural killer (NK), migliora l'attivazione delle cellule T regolatorie (Treg) e facilita il reclutamento delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC). )13,14. Di conseguenza, gli inibitori IDO1 sono stati testati in numerosi studi preclinici e clinici e si sono dimostrati una strategia efficace per l'immunoterapia15,16. In questo studio, abbiamo scoperto che il trattamento dell’HSV-1 potrebbe portare a una sovraregolazione dell’espressione di IDO1 nelle cellule HCC, che agiva ulteriormente come meccanismo di feedback negativo del sistema immunitario per limitare la replicazione dell’HSV-1 nel tumore. Pertanto, l’inibizione di IDO1 durante la viroterapia per HSV-1 potrebbe svolgere un duplice ruolo modulando la TME immunosoppressiva e migliorando la replicazione virale nelle cellule tumorali, il che ci ha fornito il razionale per combinare l’inibitore di IDO1 Navoximod con la viroterapia oncolitica per HSV-1 per il trattamento dell’HCC.