Diverse caratteristiche della sindrome di Down possono essere collegate a una risposta immunitaria antivirale iperattiva

Nov 08, 2023

Professore di Farmacologia, Anschutz Medical Campus dell'Università del Colorado

Joaquin Espinosa riceve finanziamenti dal National Institutes of Health, dalla Global Down Syndrome Foundation e dalla Anna and John J. Sie Foundation. La Dott.ssa Espinosa ha fornito servizi di consulenza a Elli Lily and Co. e Gilead Sciences Inc. e attualmente fa parte del comitato consultivo di Perha Pharmaceuticals.

L'Anschutz Medical Campus dell'Università del Colorado fornisce finanziamenti come membro di The Conversation US.

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Le persone affette da sindrome di Down, o trisomia 21, una condizione genetica causata da una copia extra del cromosoma umano 21, hanno registrato un notevole aumento dell'aspettativa di vita nel corso del XX secolo. Agli inizi del 1900, meno del 20% dei neonati con sindrome di Down sopravviveva oltre i 5 anni. Oggi negli Stati Uniti, oltre il 90% dei bambini con questa condizione vive oltre i 10 anni e ha un’aspettativa di vita di quasi 60 anni. Questi aumenti sono stati probabilmente alimentati da una maggiore inclusione nella società in generale, dall’interruzione dell’istituzionalizzazione nelle strutture psichiatriche e da una migliore assistenza medica.

Nonostante questi progressi, le persone con trisomia 21 presentano un rischio maggiore di molte condizioni concomitanti, come difetti cardiaci congeniti, condizioni autoimmuni, disturbi dello spettro autistico e morbo di Alzheimer. D’altra parte, le persone con sindrome di Down tendono ad avere livelli più bassi di ipertensione e alcuni tipi di cancro.

Comprendere come un cromosoma 21 in più causi questi rischi e resilienza potrebbe far progredire la comprensione collettiva delle principali condizioni mediche che colpiscono anche la popolazione generale. Ad esempio, l'aumento del rischio di malattia di Alzheimer tra gli adulti con sindrome di Down può essere spiegato in parte dalla presenza di un gene sul cromosoma 21 che porta alla produzione eccessiva delle proteine ​​beta-amiloide e delle placche caratteristiche dell'Alzheimer.

Nella nostra ricerca appena pubblicata, io e il mio gruppo di ricerca abbiamo scoperto che i geni coinvolti nel controllo del sistema immunitario sono fondamentali per lo sviluppo di molteplici caratteristiche della sindrome di Down. I nostri risultati contribuiscono a un crescente corpus di ricerche sull’importante ruolo del sistema immunitario nella comparsa e nella gravità di alcuni degli effetti negativi sulla salute della trisomia 21, supportando l’idea che il ripristino dell’equilibrio immunitario potrebbe aiutare a migliorare la qualità della vita delle persone affette da questa condizione. .

I geni che abbiamo identificato, che codificano i cosiddetti recettori dell’interferone, sono una parte importante della difesa antivirale del sistema immunitario. Questi geni consentono alle nostre cellule di riconoscere una serie di proteine ​​chiamate interferoni, che le cellule infette da virus producono per allertare le cellule intorno a loro non ancora infette della presenza di un virus durante un’infezione.

Mentre gli interferoni innescano una risposta immunitaria benefica contro le infezioni virali, l’iperattività cronica dell’interferone potrebbe avere effetti dannosi. È noto che un’eccessiva segnalazione dell’interferone è dannosa in condizioni mediche come il lupus eritematoso sistemico, un gruppo di disturbi genetici noti come interferonopatie e grave COVID-19.

In particolare, quattro dei sei geni del recettore dell'interferone umano si trovano sul cromosoma 21. La maggior parte delle persone ha solo due copie di ciascun cromosoma e quindi avrebbe solo due copie di questi geni. Poiché le persone con sindrome di Down hanno tre copie del cromosoma 21, su di esso hanno anche tre copie dei geni del recettore dell'interferone. Ciò contribuisce alla sovrapproduzione di recettori dell’interferone osservata nei soggetti con sindrome di Down.

Il nostro team voleva sapere se questa copia extra dei geni del recettore dell'interferone, rispetto agli altri circa 200 geni situati sul cromosoma 21, contribuisse alle caratteristiche della sindrome di Down. Per fare questo, abbiamo utilizzato un modello murino di sindrome di Down. In questo modello murino, un’ampia regione del suo genoma, equivalente a un’ampia porzione del cromosoma umano 21, è triplicata per riprodurre molte caratteristiche della sindrome di Down.

Utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISPR, abbiamo ridotto il numero di geni del recettore dell'interferone da tre ai tipici due, lasciando intatti tutti gli altri geni triplicati. Abbiamo scoperto che la correzione del numero di geni dei recettori dell’interferone riduceva significativamente i modelli di espressione genica anomala in più tipi di tessuto, sia durante lo sviluppo embrionale che nei topi adulti. Questi topi avevano anche risposte immunitarie più regolate, uno sviluppo cardiaco normale, ritardi di sviluppo ridotti, prestazioni migliorate nei compiti di memoria e di apprendimento e persino una morfologia del cranio e del viso più tipica.