Risoluzione della sepsi

May 25, 2023

Nature Biomedical Engineering (2023) Citare questo articolo

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L’immunoparalisi è una risposta antinfiammatoria compensatoria e persistente a traumi, sepsi o altri insulti gravi, che aumenta il rischio di infezioni opportunistiche, morbilità e mortalità. Qui, mostriamo che nei monociti umani primari in coltura, l'interleuchina-4 (IL4) inibisce l'infiammazione acuta, inducendo contemporaneamente una memoria immunitaria innata di lunga durata denominata immunità addestrata. Per sfruttare questa caratteristica paradossale dell'IL4 in vivo, abbiamo sviluppato una proteina di fusione dell'apolipoproteina A1 (apoA1) e dell'IL4, che si integra in una nanoparticella lipidica. Nei topi e nei primati non umani, una nanoparticella incorporante apoA1-IL4 iniettata per via endovenosa prende di mira gli organi emopoietici ricchi di cellule mieloidi, in particolare la milza e il midollo osseo. Successivamente dimostriamo che la nanoterapia con IL4 ha risolto l'immunoparalisi nei topi con iperinfiammazione indotta da lipopolisaccaridi, nonché in modelli di sepsi umana ex vivo e in endotossiemia sperimentale. I nostri risultati supportano lo sviluppo traslazionale di formulazioni di nanoparticelle di apoA1-IL4 per il trattamento di pazienti con sepsi a rischio di complicanze indotte dall’immunoparalisi.

La sepsi è una condizione medica grave causata da una risposta disregolata dell'ospite all'infezione che spesso provoca insufficienza d'organo e morte1. A causa dell'incapacità del sistema immunitario di eliminare un agente patogeno, i pazienti affetti da sepsi possono manifestare contemporaneamente caratteristiche iperinfiammatorie e immunosoppressive, rendendo questa condizione estremamente difficile da gestire2,3,4. Fino al 30-40% dei pazienti con sepsi mostra un fenotipo immunoparalitico prevalente. L'immunoparalisi è caratterizzata da una risposta immunitaria innata antinfiammatoria persistente a seguito di un insulto come la sepsi5, che espone i pazienti ad alto rischio di infezioni ricorrenti e secondarie, portando spesso a disfunzione d'organo e morte6.

Le strategie terapeutiche per riequilibrare le risposte immunitarie nella sepsi e per migliorare i risultati dei pazienti attraverso l’immunoterapia sono agli inizi. Recenti lavori sperimentali suggeriscono che la riprogrammazione a lungo termine delle cellule immunitarie innate7,8, un processo chiamato "immunità addestrata"9,10, potrebbe essere in grado di invertire la tolleranza e l'immunoparalisi indotte da un'eccessiva stimolazione batterica11. Sebbene l’immunità addestrata indotta terapeuticamente12 sia teoricamente una strategia convincente per superare l’immunoparalisi, esiste un bisogno fondamentale di approcci che possano essere tradotti in modo sicuro ed efficiente in contesti clinici.

Nella nostra ricerca per risolvere simultaneamente l’iperinfiammazione e l’immunoparalisi, abbiamo considerato l’interleuchina-4 (IL4) per la modulazione dell’immunità e della tolleranza addestrate. Nel rivalutare gli effetti diretti riportati di questa citochina sui monociti in vitro13,14,15, abbiamo scoperto che IL4 paradossalmente induce un'immunità addestrata oltre ai suoi noti effetti antinfiammatori. Abbiamo ipotizzato che le proprietà uniche di IL4 potrebbero essere sfruttate per superare l'immunoparalisi nei monociti indotta dalla stimolazione con endotossina batterica (lipopolisaccaride (LPS)). Tuttavia, a causa delle sue proprietà farmacocinetiche sfavorevoli e dell’ampia espressione del recettore IL4 (IL4R), l’IL4 naturale è scarsamente adatta per la regolazione terapeutica delle cellule mieloidi in vivo. L'instradamento dell'IL4 direttamente al compartimento mieloide è quindi una strada terapeutica interessante. A sostegno di questo concetto, abbiamo sviluppato una proteina di fusione dell'apolipoproteina A1 (apoA1), il principale costituente proteico delle lipoproteine ​​ad alta densità, e IL4 e abbiamo denominato questo costrutto "apoA1–IL4"16,17. La proteina di fusione apoA1-IL4 si integra facilmente nelle nanoparticelle lipidiche per generare nanoparticelle IL4 avide di cellule mieloidi. Abbiamo quindi valutato il comportamento delle nanoparticelle IL4 nei topi e nei primati non umani utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) in vivo e il conteggio gamma quantitativo ex vivo. Infine, abbiamo studiato il potenziale terapeutico delle nanoparticelle IL4 nell'infiammazione traslazionale multipla e nei modelli di sepsi in vivo ed ex vivo.