Accelerare la scoperta di farmaci antivirali: lezioni da COVID

Nov 12, 2023

Nature Reviews Drug Discovery (2023)Citare questo articolo

4998 accessi

48 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Durante la pandemia del coronavirus 2019 (COVID-19), nel mondo accademico e industriale si è verificata un’ondata di sforzi rapidi e collaborativi per la scoperta di farmaci, culminati nella scoperta, approvazione e implementazione di diverse terapie in un arco di tempo di 2 anni. Questo articolo riassume l’esperienza collettiva di diverse aziende farmaceutiche e collaborazioni accademiche attive nella scoperta dell’antivirale per la sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Descriviamo le nostre opinioni ed esperienze sulle fasi chiave del processo di scoperta dei farmaci a piccole molecole: selezione del bersaglio, chimica farmaceutica, test antivirali, efficacia sugli animali e tentativi di prevenire la resistenza. Proponiamo strategie che potrebbero accelerare gli sforzi futuri e sosteniamo che un collo di bottiglia chiave è la mancanza di sonde chimiche di qualità attorno a bersagli virali poco studiati, che potrebbero fungere da punto di partenza per la scoperta di farmaci. Considerando le piccole dimensioni del proteoma virale, costruire in modo completo un arsenale di sonde per le proteine ​​nei virus di interesse pandemico è una sfida utile e gestibile per la comunità.

Le epidemie virali rappresentano uno dei più gravi rischi per la salute pubblica dei nostri tempi, esemplificato dalla pandemia in corso del coronavirus 2019 (COVID-19) che ha causato oltre 6 milioni di vittime. Diverse tendenze globali rendono più probabili le pandemie in futuro. Il cambiamento climatico abbinato alla distruzione della fauna selvatica contribuisce ad aumentare le interazioni uomo-animale e il rischio di ricadute zoonotiche1,2. Le temperature in aumento aumentano anche le aree geografiche che sono ospitali per vettori virali come zanzare e zecche, aumentando potenzialmente la diffusione degli arbovirus3. La prevalenza dei viaggi globali può trasformare rapidamente un’epidemia locale in una pandemia globale4. Pertanto, lo sviluppo di terapie efficaci contro le pandemie attuali e future dovrebbe essere una priorità di salute pubblica globale.

Prima della pandemia di COVID-19, il focus dello sviluppo antivirale era sul virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e sul virus dell’epatite C (HCV), che rappresentavano oltre il 67% degli antivirali approvati5. I tempi di scoperta e sviluppo di farmaci di routine potrebbero essere dell’ordine di decenni, in particolare per le terapie di prima generazione contro un virus. Il COVID-19 combinava gli attributi di una malattia virale acuta, grave e rapidamente trasmissibile. Per la prima volta, il settore della scienza traslazionale ha eseguito con successo campagne di scoperta rapida di farmaci e sviluppato nuovi antivirali nel mezzo di una pandemia in rapida evoluzione. Nel giro di 2 anni c'erano due terapie orali con autorizzazione all'uso di emergenza (EUA): nirmatrelvir (Pfizer) e molnupiravir (Merck; sviluppato originariamente per il virus dell'encefalite equina venezuelana, VEEV). Esistevano anche diverse terapie orali sperimentali in fase clinica, come ensitrelvir (S-217622; Shionogi), pomotrelvir (PBI-0451; Pardes Biosciences), bemnifosbuvir (AT-527; ATEA) ed EDP-235 (Enanta). Inoltre, il remdesivir (Gilead Sciences; sviluppato originariamente per l’Ebola), una piccola molecola terapeutica somministrata per via endovenosa, è stato approvato nelle prime fasi della pandemia.

Questa prospettiva trae spunto da una tavola rotonda tra aziende biofarmaceutiche e organizzazioni del settore pubblico che svolgono sostanziali sforzi di ricerca e sviluppo nella lotta al COVID-19. Descriviamo le lezioni chiave derivanti dagli sforzi di scoperta rapida di farmaci antivirali, o “sprint”, e articoliamo le rimanenti domande aperte, concentrandoci in particolare sulla selezione del bersaglio, sulle strategie di chimica farmaceutica, sui modelli in vitro e in vivo e sui metodi per prevenire la resistenza.

Le terapie antivirali possono essere dirette all’ospite o al virus stesso. Gli antivirali diretti all’ospite prendono di mira le proteine ​​umane che sono essenziali nel ciclo di vita virale. Sono stati compiuti sforzi significativi nella ricerca di terapie dirette all’ospite contro il COVID-19 (rif. 6,7), in particolare attraverso numerosi screening sul riutilizzo dei farmaci. Alcuni di questi agenti sono stati sottoposti a studi clinici, attraverso sperimentazioni su piattaforme come Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) e Randomized Evaluation of COVID-19 Therapies (RECOVERY)8, nonché sperimentazioni sponsorizzate dall’azienda. Tuttavia, ad oggi non esiste una terapia antivirale approvata diretta sull’ospite contro il COVID-19. Si sostiene che i vantaggi di un approccio diretto all’ospite consistono in una barriera più elevata alla resistenza antivirale e ad un’attività ad ampio spettro se il bersaglio viene utilizzato da più virus9. Tuttavia, gli svantaggi includono la possibile tossicità mediata dal percorso dell’ospite (sul bersaglio), una minore efficacia se il ciclo di vita virale sfrutta più bersagli ridondanti e una scarsa traduzione dei modelli in vivo. Storicamente, gli unici antivirali diretti verso l’ospite di successo sono stati l’interferone per l’HCV e il virus dell’epatite B (HBV) e gli antagonisti CCR5 per l’HIV10, nonché gli inibitori della ciclofilina come l’alisporivir (Debio-025) in fase avanzata di sviluppo clinico per l’HCV11. La maggior parte degli antivirali approvati quindi prendono di mira direttamente le proteine ​​virali e noi ci concentriamo sugli obiettivi associati alla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).